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六味地黄活性部位对阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆能力的影响及其机制研究

发布时间:2019-01-04 07:03  文章来源:笔耕文化传播
【摘要】:研究目的阿尔茨海默病(Alzheimer`s disease,AD)是一种复杂的神经退行性疾病,其主要病理特征是脑中β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)斑块沉积、神经原纤维缠结和神经元丢失。目前临床上并无理想的治疗AD的药物。六味地黄汤(Liuwei Dihuang Decoction,LW)是中医滋补肾阴的经典代表名方,临床和药理学研究表明,LW具有防治AD的作用。六味地黄苷糖(LW-AFC)是来源于LW的中药五类新药,由LWD-b(糖苷部位)、LWB-B(多糖部位)和CA-30(寡糖部位)三个活性部位组成。本室前期研究结果表明,LW-AFC能够通过调节神经内分泌免疫调节(Neuroendocrine immunomodulation,NIM)网络平衡来改善AD模型小鼠的认知功能。为进一步明确LW中发挥上述药理作用的物质基础和作用原理,本研究研究了组成LW-AFC的三个活性部位及其中的部分活性成分对AD模型动物学习记忆能力的作用及可能的作用环节或机制,并与LW原方(LW)及LW活性部位复方(LW-AFC)进行了比较。研究方法选择快速老化小鼠(Senescence-accelerated mouse prone 8 strain,SAMP8)作为散发型AD(Sporadic Alzheimer`s disease,SAD)模型小鼠,选择Pr P-h AβPPswe/PS1d E9(APP/PS1)转基因小鼠作为家族型AD(Familial Alzheimer`s disease,FAD)模型小鼠,分别灌胃给予三个活性部位(LWD-b、LWB-B或CA-30),并设置LW、LW-AFC、美金刚及多奈哌齐组作为具有不同作用机制的药物对照组。分别灌胃给予7月龄SAMP8小鼠LW、LW-AFC、LWD-b、LWB-B或CA-30三个月,灌胃给予10月龄APP/PS1转基因小鼠LW、LW-AFC、CA-30(0.48、0.96、1.92g/kg)或水苏糖(STA)三个月,通过老化度评分以及筑巢实验观察它们对动物老化状态的影响;通过脑体比考察对脑萎缩程度的影响;通过自主活动性、新异物体识别实验、Morris水迷宫实验和穿梭箱实验,考察对学习记忆能力等行为学的影响;采用Alpha LISA技术,检测对APP/PS1转基因小鼠海马及外周血中Aβ1-42含量的影响。为探讨LW活性部位及活性成分的作用环节或机制,采用放射免疫法和酶联免疫吸附法检测对模型小鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)和下丘脑-垂体-性腺轴(Hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG)中相关激素水平的影响,并采用流式细胞术检测脾和外周血淋巴细胞亚型、采用液相蛋白芯片技术检测血浆中细胞因子的含量。研究结果第一章六味地黄活性部位对学习记忆能力的作用研究一、LW活性部位对SAMP8小鼠学习记忆能力的作用研究与SAMR1比较,SAMP8小鼠老化评分略有增高、脑重/体重比值及海马/体重比值明显下降,自主活动能力、筑巢能力和主动回避反应能力不同程度降低。三个活性部位中,除LWD-b外,LWB-B和CA-30均对上述指标的变化具有不同程度地改善作用,其中,CA-30对SAMP8小鼠的老化度、筑巢能力、自主活动性、主动回避反应能力和空间学习记忆能力有明显改善作用,LWB-B对脑萎缩、自主活动性和主动回避反应能力具有明显改善作用。对照药LW和LW-AFC可显著降低SAMP8小鼠老化度、改善脑萎缩及提高筑巢能力,而美金刚和多奈哌齐除可提高SAMP8小鼠的自主活动度和主动回避反应能力外,对其它老化相关指标及学习记忆相关指标均无明显改善作用。以上研究结果表明,CA-30在LW三个活性部位中对SAMP8老化及学习记忆能力的改善作用最为突出,值得进一步进行深入研究。二、CA-30及其活性成分STA对APP/PS1转基因小鼠学习记忆能力的作用研究选用APP/PS1转基因小鼠,深入研究了CA-30改善学习记忆能力的量效关系,并与组成CA-30的主要活性成分STA(0.45g/kg)的作用进行了比较。结果表明,与野生型小鼠相比,APP/PS1转基因小鼠筑巢能力、短期物体记忆能力、主动回避反应能力和空间学习记忆能力均明显降低。三个剂量的CA-30(0.48、0.96和1.92g/kg)以及STA对上述指标的改变具有不同程度的改善作用,但未表现出明显的量效关系,CA-30的主要活性成分STA在0.45g/kg剂量时对APP/PS1转基因小鼠学习记忆能力的作用强度与中剂量CA-30(0.96g/kg)相当。综合上述结果可以看出,在LW活性部位中,LWB-B、CA-30及活性成分STA能不同程度地改善SAMP8小鼠或APP/PS1转基因小鼠的老化状态及学习记忆能力,但CA-30可能是LW发挥改善学习记忆能力作用的主要药效组分,LWB-B与CA-30发挥作用的侧重不同,可能起辅助作用,LW对AD模型小鼠老化程度和学习记忆能力的改善作用可能主要是CA-30和LWB-B共同作用的结果。第二章六味地黄活性部位改善学习记忆能力的作用机制研究一、LW活性部位对NIM网络的调节作用研究大量研究表明,SAMP8小鼠随X椓浔硐治铀倮匣脱凹且涔δ苷习,

本文编号:2399947


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