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GSK-3β基因表达在抑郁障碍治疗前后行为模式中的作用

发布时间:2019-04-15 23:04  文章来源:笔耕文化传播
【摘要】:目的: 选取抑郁障碍建模成功的糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)过表达的转基因小鼠,按其是否给予慢性轻性不可预见性刺激(CMS)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)进行分组,给予急性期和慢性期的干预,比较小鼠抑郁样行为的变化以及海马神经元细胞凋亡的情况,分析海马损伤指标的差异与抑郁样行为指标差异之间的相关性,初步探讨GSK-3β与抑郁障碍的发展及转归的关系。 方法: 1、按照随机分组的方法,将40只C57BL/6J小鼠(清华大学提供)按是否给予慢性轻性不可预见性刺激(CMS)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)随机分为5组,每组8只,分别为①正常对照组(control)②GSK3β过表达组(Lvx-GSK3β)、③GSK3β过表达+CMS组(Lvx-GSK3β+CMS)、④GSK3β过表达+氟西汀组(Lvx-GSK3β+fluoxetine)⑤GSK3β过表达+CMS+氟西汀组(Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine)。2.急性期干预:药物组按设计剂量20mg/kg的剂量,注射一次,非药物组不进行药物干预,其他处理同药物组,半小时后,通过强迫游泳实验和悬尾实验评估小鼠的抑郁行为。3.慢性期干预:药物组按设计剂量12mg/kg/d,干预时间14天。对照组不进行药物干预,其他处理同干预组。于第15天,评估其整体行为学指标。同时断头处死小鼠,取海马组织做冰冻切片,检测海马齿状回神经前体细胞凋亡情况。最后用SPSS16.0统计软件包进行数据分析。 结果: 1、单次给药30分钟后,强迫游泳实验及悬尾实验结果均显示:与正常组相比,过表达GSK-3β组(Lvx-GSK3β)和过表达GSK3β应激组(Lvx-GSK3β+CMS),相对于正常对照组(control),其不动时间明显增加,差别有统计学意义(P<0.05);Lvx-GSK3β+CMS组相对于Lvx-GSK3β组,其不动时间明显增加,差别有统计学意义(P<0.05);同时发现Lvx-GSK3β组及Lvx-GSK3β+CMS组与其相对应的给予氟西汀处理组(Lvx-GSK3β+fluoxetine组和Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine组)相比,差别无统计学差异(P>0.05)。 2、连续给予氟西汀处理两周后,于次日行强迫游泳实验及悬尾实验,结果显示:与正常组相比,过表达GSK-3β组(Lvx-GSK3β)及过表达GSK3β应激组(Lvx-GSK3β+CMS),相对于正常对照组(control),其不动时间明显增加,差别有统计学意义(P<0.05);Lvx-GSK3β+CMS组相对于Lvx-GSK3β组,其不动时间明显增加,差别有统计学意义(P<0.05);同时发现Lvx-GSK3β组及Lvx-GSK3β+CMS组与其相对应的给予氟西汀处理组(Lvx-GSK3β+fluoxetine组和Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine组)相比,差别有统计学意义(P<0.01);Lvx-GSK3β+fluoxetine组与Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine组相比较,差别有统计学意义(P<0.05);Lvx-GSK3β+fluoxetine组和Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine组分别与control组比较,差别无统计学意义(P>0.05)。 3、灌注处死小鼠,取其海马组织做冰冻切片,观察小鼠海马齿状回区神经前体细胞(NeuralprecursorcellsNPCs)的凋亡情况。 TUNEL染色结果(绿色):Lvx-GSK3β小鼠海马齿状回区TUNEL阳性细胞较空白组数量多(P<0.01);Lvx-GSK3β+CMS组相对于Lvx-GSK3β组小鼠海马齿状回区TUNEL阳性细胞数量多(P<0.05);Lvx-GSK3β+fluoxetine组较Lvx-GSK3β组相比,TUNEL阳性细胞数量少(P<0.01);Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine组与Lvx-GSK3β+CMS组相比TUNEL阳性细胞数量少(P<0.01)。 DAPI定位结果示(蓝色):Lvx-GSK3β小鼠海马齿状回区活性细胞较空白组数量少(P<0.01);Lvx-GSK3β+CMS组相对于Lvx-GSK3β组小鼠海马齿状回区活性细胞数量少(P<0.05);Lvx-GSK3β+fluoxetine组较Lvx-GSK3β组相比活性细胞数量多(P<0.01);Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine组与Lvx-GSK3β+CMS组相比活性细胞数量多(P<0.01)。 结论: 1、GSK-3β可能与抑郁障碍的发展与转归有关; 2、慢性应激性刺激可能是影响抑郁障碍预后的一个危险因素; 3、GSK-3β可能参与了小鼠海马神经可塑性调节。 目的: 通过检测重性抑郁障碍患者(MDD)治疗前后以及正常对照外周血有核细胞糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的表达水平,以及自身丝氨酸磷酸化GSK-3β(p-Ser9-GSK-3β)的活性,比较其差异,初步探讨GSK-3β与抑郁障碍发生发展以及转归的关系。 方法: 采用病例对照研究以及前瞻性追踪治疗研究设计的方法。以17例重性抑郁障碍患者(患者组)和与之性别年龄相匹配的17例健康志愿者(对照组)为研究对象,患者组给予8周选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)氟西汀分散片的治疗,采用免疫印迹法,检测重性抑郁障碍患者治疗前后以及正常对照组,外周血有核细胞中GSK-3β及p-Ser9-GSK-3β的表达水平,最后由SPSS16.0统计软件包进行数据的处理。 结果: 1、重性抑郁障碍患者的临床疗效:重性抑郁障碍患者治疗前,汉密顿焦抑郁量表(HAMD(17项)评分:26.12±1.73分,治疗后其评分为:10.06±2.59分。治疗前后差别有统计学意义。(P<0.001)。汉密顿焦抑郁量表减分比(治疗前-治疗后/治疗前)为67%±8.9%。重性抑郁障碍患者抑郁障碍状均明显好转(减分率≥50%)。 2、通过蛋白免疫印迹(westernblotting)的方法,,检测受试者外周血中GSK-3β的蛋白表达情况,结果示: 三组间用单因素方差分析的方法检测其组间差异具有统计学意义(p=0.017);治疗前患者组外周血中GSK-3β的蛋白表达明显高于正常组差别有统计学意义(p=0.006);经过氟西汀分散片抗抑郁治疗后,其外周血中GSK-3β的蛋白表达与治疗前相比,差异有统计学意义(p=0.039);和正常对照组相比,差别无统计学意义(p>0.05)。 3、通过蛋白免疫印迹(westernbloating)的方法,检测受试者外周血中p-Ser9-GSK-3β的蛋白表达情况,结果示: 三组间用单因素方差分析的方法检测其组间差异具有统计学意义(p=0.046);治疗前患者外周血中p-Ser9-GSK-3β的蛋白表达明显高于正常对照组差别有统计学意义(p=0.038);经过氟西汀分散片抗抑郁治疗后,其外周血中p-Ser9-GSK-3β的蛋白表达与治疗前相比,差异有统计学意义(p=0.027);和正常对照组相比,差异亦有统计学意义(p=0.015) 结论: 1、GSK-3β可能参与了重性抑郁障碍的发生及发展; 2、调节自身丝氨酸磷酸化的GSK-3β的信号传导通路可能参与了抑郁障碍的发展; 3、氟西汀分散片可以通过磷酸化GSK-3β使其失活,进而发挥药理学作用。
[Abstract]:......
【学位授予单位】:山西医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R749.4

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