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海洋天然产物(-)-Renieramycin G立体异构体的全合成及其抗肿瘤活性研究

发布时间:2019-11-30 07:07
【摘要】:本论文以L-/D-酪氨酸分子为手性原料,通过对其苯环官能团化修饰后分别构建手性四氢异喹啉片段和氨基酸片段,然后通过手性片段的组合,合成(-)-renieramycin G的立体异构体,结合(-)-renieramycin G立体异构体的抗肿瘤活性结果,总结立体因素对(-)-renieramycin G抗肿瘤作用的影响,为进一步的作用机制研究奠定基础。主要内容如下:(一)、手性原料L-/D-酪氨酸高度功能化后,分别构建出两对手性四氢异喹啉片段对映体和一对氨基酸片段对映体。其中两对手性四氢异喹啉片段对映体的绝对构型通过NOESY、CD谱等手段进行了确证。在此基础上,1,3-cis四氢异喹啉片段对映体与氨基酸片段对映体通过组合构建出1,3-cis的三个(-)-renieramycin G立体异构体((+)-renieramycin G.11,13-epi-(+)-renieramycin G和11,13-epi-(-)-renieramycin G),整条路线共22步,总产率在1-2%。细胞毒活性测试结果显示:(+)-renieramycin G的抗肿瘤活性与天然产物(-)-renieramycin G相当,且比另外两个异构体高一个数量级。结合立体异构体的拓扑构型,我们发现分子保持L型的拓扑构型是影响renieramycin G立体异构体抗肿瘤作用的一个重要因素。(二)、设计了三条路线对1,3-trans五并环骨架的构建进行探索,为1,3-trans的四个(-)-renieramycin G立体异构体的合成打下了基础。1.参考文献方法,首先尝试了以1,3-cis四氢异喹啉片段与N甲基取代的氨基酸片段通过酰化缩合构建3-epi五并环骨架,当利用分子内Pictet-Spengler反应构建五并环骨架时,只得到了形成烯烃的副产物,未得到目标产物。2.探索了以1,3-trans四氢异喹啉与N未甲基取代的氨基酸片段通过酰化缩合构建1-epi五并环骨架。尽管在模型反应中,1,3-cis四氢异喹啉与N未甲基取代的氨基酸片段酰化缩合构建五并环骨架时,分子内的Pictet-Spengler反应取得了很好的合环效果,但是由于1,3-trans四氢异喹啉空间位阻的影响导致其与N未甲基取代的氨基酸片段酰化缩合受阻。3.以苯环高度功能化的酪氨酸衍生物为原料构建1,3-trans四氢异喹啉,通过分子间的Pictet-Spengler反应与氨基酸片段构建1,3'-双四氢异喹啉中间体,然后通过分子内酰胺环的形成构建1-epi五并环骨架。目前已经得到了1,3'-双四氢异喹啉,进一步的研究正在探索中。
【学位授予单位】:北京协和医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R914;R96

【参考文献】

相关期刊论文 前1条

1 ;A new and efficient method for the synthesis of isoquinoline-3-carboxylate[J];Chinese Chemical Letters;2008年03期



本文编号:2567825

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